1920年，美國職業橄欖球協會(American Professional Football Association，簡稱APFA)于俄亥俄州坎頓的一家Hupmobile汽車代理商成立,傳奇運動員吉姆·索普(Jim Thorpe)當選為總裁。這個擁有11支球隊的組織，除了一支球隊以外都在中西部，初并不太像是一個聯盟，而比較像是一個互不挖角的協定。在早期，APFA的會員繼續與非APFA的會員球隊比賽。1921年，APFA開始列出官方排名，并在翌年改名為國家橄欖球聯盟(National Football League，簡稱NFL)。然而，當時的NFL很難稱為一個大型聯盟，球隊頻繁進出，并且表演狗秀，直到前大學明星開始加入，職業比賽才慢慢變得越來越受歡迎。到了1934年，所有小市場球隊都搬到了大城市。NFL受歡迎程度增加的另一個因素是由于1933年開始建立的年度冠軍賽。

　　在第二次世界大戰結束前，職業美式足球開始與大學比賽競爭球迷的注意力。丁字陣型的廣泛使用產生的快節奏和高比分吸引了許多球迷。在1945年，克里夫蘭公羊隊(Cleveland Rams)成為西海岸第一個大聯盟運動球隊。1950年，NFL從(現已不存在的)全美橄欖球聯會(All-America Football Conference，簡稱AAFC)接收3支球隊，擴充為13支球隊。在1950年代，職業美式足球終于獲得大聯盟運動的地位。NFL擁抱電視轉播，給全美國人機會去追隨明星。1958年在紐約市的NFL冠軍賽讓Unitas和他的巴爾的摩小馬隊隊友變成全國知名人物。

　　職業橄欖球在1960年代中期成長快速，在某些調查中超越棒球成為美國喜歡觀賞的運動。因為NFL無法提供機會讓許多人歡迎程度的成長中獲得利益，于是一個與其競爭的聯盟——美國橄欖球聯盟(A merican Football League，簡稱AFL)于1960年成立。AFL引入了一些NFL沒有的特色，像是wider-open傳球進攻、球員于球衣上繡上名字、一個官方時鐘讓觀眾知道比賽剩余時間(NFL使用裁判的表來計算時間，并且周期性的宣布時間)。新聯盟同時也在球隊間建立轉播權利金分享和有線電視網廣播比賽慣例后，解決財政問題。

　　NFL和AFL之間的競爭在1966年達到高潮，雙方都不斷抬價用高薪挖掘大學聯盟中的優秀球員，持續對立所導致昂貴付出開始讓雙方都難以應付。1966年6月8日，兩聯盟達成協議宣布合并計劃，組成一個擁有24只球隊的新聯盟，原AFL的九支球隊加上NFL的三支球隊組成新聯盟中的美國橄欖球聯會(American Football Conference，簡稱AFC)，而剩下的NFL球隊變成了國家橄欖球聯會(National Football Conference，簡稱NFC)。1967年，第一屆AFL-NFL冠軍賽(后世稱為第一屆“超級碗”，Super Bowl Ⅰ)在洛杉磯舉行，NFL冠軍綠灣包裝工隊以35比10大勝AFL冠軍堪薩斯城酋長隊。1970年，新聯盟的合并程序在終于通過政府批準全部完成，并保留了NFL的名字，舉辦了四年的AFL-NFL冠軍賽也正式改名為“超級碗”。

　　在1970和1980年代，NFL強化了它“美國觀眾運動”的地位和美國文化里的重要角色。《周一晚橄欖球》(Monday Night Football)于1970年首次開播，因其混合運動娛樂帶來高收視率。NFL也在1970年代末改變規則以保證許多傳球的快節奏比賽以吸引非死忠球迷。NFL賽季比其他北美職業體育聯賽要短亦是其吸引因素，它每次都是一場過，勝者可以贏得全部，輸家亦沒有第二回合的機會去復仇。而每場都是城市間或州際間對戰，比賽充滿著你死我活的氣氛，同區的世仇對決更使這種氣氛推上頂點。美國人視自己城市的球隊如該市的“軍隊”，居民對NFL的熱情態度可以由場館座無虛席可以見得，每場比賽均能使過幾萬人的場館滿座，這絕對是其余三個聯賽望塵莫及的成就。

　　1980年代早期的合眾國橄欖球聯盟(United States Football League，簡稱USFL)的成立是于合并后時期內對NFL的大挑戰。USFL是個擁有球員和全國性轉播合約的財政穩定競爭者，然而卻在賺錢上失敗并在三年后倒閉。

　　近幾年來，NFL擴充至新的市場和商業冒險。1986年，聯盟開始進行一系列的季前表演賽，稱為美國杯，于美國之外的國際地點舉行。在1991年，聯盟成立美式足球世界聯盟，即為現今的歐洲美式足球聯盟。NFL在2005年于墨西哥市進行例行賽，打算在其他國家繼續進行這樣的比賽。在2003年，NFL創辦自己的有線電視頻道——NFL電視網(NFL Network)。