先天性膽道閉鎖是一種進展性的膽管閉鎖和硬化性病變，很多患兒出生時常能排泄膽汁，以后才進展未完全閉鎖。其病因尚未完全了解，主要有兩種學說：

第一，先天性發育畸形學說。胚胎早期原始膽管已經形成，而后增值的上皮細胞填塞，隨后上皮細胞發生空泡化并相互融合貫通而形成膽道系統。

若胚胎期兩到三個月時發育障礙，膽管無空泡化或空泡化不完全，則形成膽道全部或者部分閉鎖。膽道閉鎖常合并下腔靜脈缺如，門靜脈移位，內臟移位等畸形。

有認為本病與染色體異常有關。

第二，病毒感染學說。有人認為該病可能是獲得性疾病，胚胎后期或者出生早期病毒性感染引起膽管上皮受損，膽管周圍炎以及纖維性變等而引起膽道部分或完全閉鎖。

還有人認為新生兒肝炎波及肝外膽管而導致。此外提出本病與自身免疫膽管缺血有關，還有人發現膽道閉鎖與硬化性膽管炎有相似的炎癥反應。