自身免疫性肝炎的病因及發病機制尚不清楚，遺傳易感性被認為是主要因素，而病毒感染、環境和藥物則可能是在遺傳易感基礎上的促發因素。
表達在肝細胞表面的肝特異性膜蛋白——去唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)以及微粒體細胞色素P4502D6(CYP2D6)目前被認為是相對較明確的激發AIH的抗原。抗原被抗原遞呈細胞遞呈到細胞表面與HLAⅡ類分子結合，進而被T細胞受體(TCR)識別并激活T細胞的過程受編碼HLA分子的MHC等位基因多態性的影響。位于HLAIl類分子抗原結合槽上DRt3多肽鏈第67-72位氨基酸序列，尤其是第71位氨基酸的位置與AIH的發生有重要關聯，因為第71位氨基酸位于抗原結合槽的頂端，其位置決定HLA與抗原結合以及進而被TCR識別的能力。
編碼該氨基酸序列的MHC等位基因在不同人群間存在著差異，具有AIH遺傳易感傾向的北歐及北美人第67～72位氨基酸序列為Leu-Leu- Glu-Gln-Lys-Ar9，其中第71位氨基酸為賴氨酸(Lys)，編碼該序列的MHC等位基因為DRBl.0301、DRB3.0101和 DRBl.0401.具有AIH遺傳易感傾向的DR4陽性日本人的第71位氨基酸為精氨酸(Arg)，其編碼基因為DRBl.0405.其他不同地域人群也有各自的HLA遺傳易感特點。除HLA外，TCR、VDR、TLR-4、TG即等在遺傳上的差異也都可能影響AIH的易感性。
激活的CD4+T細胞(包括Th1和Th2)通過T-B細胞膜的直接接觸以及釋放細胞因子刺激B細胞產生針對自身抗原的抗體，啟動免疫損傷反應。此外細胞因子還通過激活CD8+T細胞介導ADCC效應殺傷肝細胞，激活TNF或Fas系統介導肝細胞凋亡，激活星形細胞促進肝纖維化的發生。AIH 患者多表現Ts功能缺陷，其逃逸免疫耐受的機制尚不明確。