進行性延髓麻痹與原發性腦干損傷、彌漫性軸索損傷的致傷機制相似，只是損傷程度不同，是病理程度不同的連續體，有人將進行性延髓麻痹歸于彌漫性軸索損傷的最輕類型，只不過病變局限、損害更趨于功能性而易于自行修復，因此意識障礙呈一過性。
進行性延髓麻痹是一種慢性疾病，目前引起進行性延髓麻痹的原因還不清楚，主要與病毒感染、免疫功能異常、遺傳因素、重金屬中毒、營養代謝障礙以及環境因素有關。
一、遺傳因素
進行性延髓麻痹病因和發病機制不清。5%～10%的病者有家族史，稱為家族性運動神經元疾病。近年來，在這組有家族史的運動神經元疾病病者中發現了過氧化物岐化酶的基因異常，并認為可能是該組疾病的發病原因。隨著應用脊髓前角細胞主動免疫動物產生實驗性運動神經元病模型，病人血清中和腦脊液中抗GM1抗體，抗鈣離子通道抗體檢出率增高和治療的一定療效以來，自身免疫機制的理論倍受人們注意。
二、細胞學因素
興奮毒性神經遞質如谷氨酸鹽可能在ALS發病中參與運動神經元死亡，可能由于星形膠質細胞谷氨酸鹽轉運體運輸的谷氨酸鹽攝取減少所致是運動神經元病的病因。
三、病毒感染
由于MND和急性脊髓灰質炎均侵犯脊髓前角運動神經元，并且少數脊髓灰質炎患者后來發生MND，因此有人推測MND與脊髓灰質炎或脊髓灰質炎樣病毒慢性感染有關。ALS患者目前還沒有發現其CSF、血清及神經組織中有病毒和相關抗原和抗體。
四、免疫因素
盡管患者血清中曾檢出多種抗體和免疫復合物，如甲狀腺原抗體、GM1抗體和L-型鈣通道蛋白抗體等，但目前還沒有證據表明這些抗體可選擇性以運動神經元為靶細胞。目前認為，MND不屬于神經系統自身免疫病也是運動神經元病的病因。
溫馨提示：生物化學研究中，進行性延髓麻痹病人的腦脊液化驗中，乙酰膽堿、鉀離子濃度升高，此兩種物質濃度升高使神經元突觸發生傳導阻滯，從而使腦干網狀結構不能維持人的覺醒狀態，出現意識障礙。臨床發現，輕型進行性延髓麻痹病人行腦干聽覺誘發電位檢查，有一半病例有器質性損害。