一般患者在感染梅毒后3周(10—30日之間)左右便會出現梅毒的早期癥狀。在感染的部位出現一個硬的、無痛性的圓形結節。 開始潮紅、濕潤，漸漸破潰、糜爛，最后形成潰瘍，即一期梅毒硬下疳。早期梅毒的主要損害為硬下疳，是梅毒螺旋體最初侵入之處，并在此繁殖所致。典型的硬下疳為一無痛性紅色硬結，觸之硬如軟骨樣，基底清潔，表面糜爛覆以少許滲液或薄痂，邊緣整齊。損害數目大都為單個，亦可為多個，好發生于外生殖器。
男性梅毒初期癥狀多見于陰莖的包皮、冠狀溝、龜頭或系帶上。同性戀男性常發生于肛門直腸部。
女性梅毒初期癥狀多見于大小陰唇內側部位，也可發生于子宮頸等處。同時雙側腹股溝淋巴結腫大，但不痛。通過接吻感染者，硬下疳可發生于唇、下頜部和舌等部位，也可發生于眼瞼、手指和乳房等處，有時硬下疳未愈合前可同時伴發其他性病，如淋菌性皮炎。
梅毒初期患者常表現為梅毒性橫痃，又稱近衛淋巴結腫脹。在硬下疳出現后1-2周左右，距離硬下疳最近處的淋巴結即發生腫脹，一側或兩側，臨床上多為兩側。淋巴結呈圓形或橢圓形，約為豌豆大，數目多，但彼此不融合，可活動，境界清楚，與周圍組織無粘連，表面皮膚顏色正常，淋巴結不軟化，不潰破，也無自覺疼痛癥狀。梅毒橫痃比硬下疳晚，一般常需數月之久。
梅毒可分為先天性梅毒和后天性梅毒兩大類。其中，后天性梅毒又可以根據病程分成三期：一期梅毒、二期梅毒、三期梅毒。其中以一期梅毒的癥狀最輕，但是癥狀卻極不明顯，如果患者能在一期梅毒時發現病情，及早治療，通常都可以將梅毒治愈。