一般認為妊娠早期(5～8周)是胎兒心臟發育最重要的時期，先天性心臟病發病原因很多，遺傳因素僅占8%左右，而占92%的絕大多數則為環境因素造成，如婦女妊娠時服用藥物、感染病毒、環境污染、射線輻射等都會使胎兒心臟發育異常。尤其妊娠前3個月感染風疹病毒，會使孩子患上先天性心臟病的風險急劇增加。
一、環境因素
1、妊娠前三個月患病毒或細菌感染，尤其是風疹病毒，其次是柯薩奇病毒，其出生的嬰兒先天性心臟病的發病率較高。胎兒周圍環境因素，妊娠早期子宮內病毒感染，以風疹病毒感染后多見，常引起動脈導管未閉及肺動脈口狹窄，其次為柯薩奇病毒感染(Coxsakie)可引起心內膜彈力纖維增生癥，此外羊膜病變，胎兒周圍機械壓迫，母體營養障礙，維生素缺乏及代謝病，母體用細胞毒類藥物或較長時間放射線照射，均可能與本病發生有關。
2、如羊膜的病變，胎兒受壓，妊娠早期先兆流產，母體營養不良、糖尿病、苯酮尿、高血鈣，放射線和細胞毒性藥物在妊娠早期的應用，母親年齡過大等均有使胎兒發生先天性心臟病的可能。
二、遺傳因素
先天性心臟病具有一定程度的家族發病趨勢，可能因父母生殖細胞、染色體畸變所引起的。遺傳學研究認為，多數的先天性心臟病是由多個基因與環境因素相互作用所形成。
三、早產因素
早產是重要的先天性心臟病原因。早產兒患室缺和動脈導管未閉者較多，前者與心室間隔在出生前無足夠時間完成發育有關，后者與早產兒的血管收縮反應在出生后還不夠強有關。出生時體重在2500g以下的新生兒尤易患先天性心臟病。
四、其它因素
有些先天性心臟病在高原地區較多，有些先天性心臟病有顯著的男女性別間發病差異，說明出生地海拔高度和性別也與本病的發生有關。在先天性心臟病患者中，能查到病因的是極少數，但加強對孕婦的保健，特別是在妊娠早期積極預防風疹、流感等風疹病毒性疾病和避免與發病有關的一切因素，對預防先天性心臟病具有積極意義。
溫馨提示：高齡也是先天性心臟的原因之一。高齡的母親(35歲以上)產患法洛四聯癥、唐氏綜合癥嬰兒的危險性較大。有些先天性心臟病有顯著的男女性別間發病差異。