在胚胎形成過程中胃腸道上皮和皮膚是同一個來源，因此，胃腸道是硬皮病最常見的內臟受累部位，無論是彌漫型或局限型病人都會有不同程度的胃腸道癥狀。由于皮膚和皮下組織纖維化使得病人張口困難、口腔粘膜干燥和易患牙周炎、牙齦萎縮，導致病人吃東西困難，牙齒脫落，營養不良，約60%的病人有食道下段纖維化和肌肉萎縮，食道下端括約肌無力，張力下降，上方的食道壁擴張失去運動，病人吞咽時常感到哽噎不暢，好像食物被什么東西擋住停在胸骨后或上腹部心窩處不往下走，躺下時癥狀更加明顯。
嚴重的病人因食道狹窄可出現吞咽困難。胃很少累及，但十二指腸和空腸卻易受累，腸道蠕動減少，可以沒有癥狀，或有輕度腸管擴張，痙攣性腹痛，表現為肚子一陣一陣絞痛，壓上去覺得舒服些。也可出現假性腸梗阻導致嚴重腸管擴張、腹痛和嘔吐。病變腸管擴張不能蠕動，腸液積蓄淤滯，細菌大量繁殖，可以引起吸收不良，病人出現腹瀉、營養不良、體重下降。
結腸、直腸受累時病人常常表現為便秘。局限型病人在得病后很長一段時間內不會出現其它重要臟器如心、腎等受累，或癥狀很輕，發展較慢。彌漫型病人出現皮膚、胃腸道癥狀后1～3年中常常容易出現內臟受累的表現。