本病系多因性的。由遺傳、腦外傷、中毒后遺癥、腦梗塞、腦炎腦膜炎、腦缺血、缺氧、腦血管畸形、腦部腫瘤、腦中風、癲癇長期發作、煙酒過度、營養不良、甲狀腺功能病變、腦動脈硬化、煤氣中毒、酒精中毒等引起腦實質破壞和神經細胞的萎縮、變形、消失，其中最主要的致病因素是腦血管長期慢性缺血而造成的。
腦萎縮人類從胚胎發育開始到步入暮年，無論從機體的宏觀還是微觀的各個方面都在不斷地進行物質代謝與能量代謝以獲取營養并清除不利于自身生理功能的有害因素，從而使自己更適應于不斷變化的機體內外環境。完成這一功能的關鍵必須有豐富的氧，即在有效的血液循環下，有足夠的紅細胞攜帶氧而在其功能和形態方面受損。而當這種損傷還不致引起其生理功能有嚴重改變時，即出現了健康人的衰老，若發生在人類的腦組織即為健康老年人的腦萎縮。老年人紅細胞變形能力下降，則微血管的有效血液灌注不足，腦組織處于慢性缺血、缺氧狀態，腦細胞形態及功能必將受到影響，即形成腦萎縮。
同時，血脂異常在造成老年腦萎縮者，腦循環灌注不良起著重要的作用。還有研究發現顯著白質萎縮者高血壓發生率明顯高于顯著皮質萎縮者，由此分析，動脈粥樣硬化及高血壓小動脈硬化在老年性腦萎縮的形成中均有一定作用，大腦皮層主要由腦內大的血管分支供血，皮層區有豐富的毛細血管網，當紅細胞變形能力下降時，紅細胞通過毛細血管的量下降，不能輸送足夠的氧滿足皮層神經元代謝需要，即發生了皮層萎縮。腦白質主要由中小動脈供血，而高血壓者易于發生小動脈透明性變，纖維素樣壞死、硬化，導致小動脈管壁的增厚，彈性下降，血管阻力增加，血流灌注不足，高脂血癥更加重了動脈硬化的形成。因此，認為高血壓、高血脂可能為腦白質萎縮的一個原因。假如上述腦皮質萎縮和腦白質萎縮的原因同在，就有可能既有白質萎縮又有皮質萎縮，且隨著時間的推移，混合性腦萎縮的患者會增多。
本病的病變可見腦回變平，腦溝增寬，腦室腦池擴大，腦重量減輕。多見大腦皮質萎縮，因部位和涉及范圍不同又可分為局限性和彌漫性腦萎縮。