通過移植全部或部分肝臟挽救終末期肝病患者是現代醫學創造的一個奇跡，隨著各種新型免疫抑制藥物的出現，臨床上嚴重急性排斥反應的發生率大幅度降低，患者生存率明顯提高，但與急性排斥反應相關的并發癥及移植物失功仍是影響移植患者長期存活的重要障礙。

　　1、急性排斥反應概述

　　肝移植術后排斥反應分為超急性(體液性)排斥;急性(細胞性)排斥反應;不明確的慢性(不明確的膽管消失)排斥反應和慢性(膽管缺乏性)排斥反應，其中超急性排斥反應在肝移植中極為罕見，慢性排斥反應不可避免的要發生，且隨移植肝存活時間延長而增多，急性排斥反應術后早期較常見，不同文獻報道的發生率不同，約24-60%。肝臟原發病可影響肝移植排斥反應的發生，丙型肝炎、膽汁性肝硬化和自身免疫性疾病等發生率較高，而急性肝功能衰竭、酒精性肝硬化和乙型肝炎較低。

　　急性排斥反應最早見于術后2天，較晚的可在術后數月出現，平均為術后7天至3周左右，典型臨床表現為不明原因的發熱、食欲減退、精神欠佳、肝區脹痛，黃疸加深，膽汁分泌減少、顏色變淡，質地變稀，近來嚴重排斥反應已不多見，多數患者只表現為膽紅素和肝酶水平升高，診斷主要依靠肝組織活檢。

　　2、急性排斥反應的診斷和鑒別

　　急性排斥反應的典型組織學表現為三聯征(triad)：①混合炎性細胞浸潤匯管區，包括淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞;②小膽管上皮細胞炎癥和損傷，表現為胞漿空泡樣變和嗜伊紅染色、核固縮甚至壞死和消失;③血管內皮炎，主要累及終末肝靜脈和小葉間靜脈，淋巴細胞附著于內皮表面或內皮下浸潤，有時也累及肝動脈及其分支，病理診斷急性排斥反應至少需要符合以上3項中的兩項。

　　1997年，國際移植學會在加拿大的Banff舉行的會議上制定了肝移植急性排斥反應病理診斷標準，即Banff方案，其中排斥活動指數(RAI)是根據匯管區、膽管和靜脈內皮炎癥損傷的輕、中和重度來評分，總分為9分，美國匹茲堡大學醫學院Starzl器官移植研究所將RAI 0-2分定為無排斥，3分為交界性改變，4-5分為輕度排斥，6-7分為中度排斥，8-9分為重度排斥，國內也多采用此方案(表1)。

　　根據病理診斷的排斥反應假陽性率較高(文獻報道在40%左右)，另外移植肝臟出現典型排斥反應的病理表現一般在移植術后12天，診斷相對滯后，應尋找更早期、特異和敏感的指標。研究發現，淋巴細胞計數及CD4+/CD8+比值可作為診斷急性排斥反應的細胞免疫指標;活化T細胞中存在含有穿孔素的顆粒，穿孔素基因mRNA的表達提示T細胞活化，其表達先于移植肝組織的病理損害，也可用于診斷急性排斥反應;有人將肝細胞ICAM-1上調和膽汁中sICAM-1的增加作為診斷排斥反應早期的指標，細胞粘附分子可通過抗原呈遞、介導白細胞在內皮粘附及外滲、以及介導效應細胞和靶細胞識別參與排斥反應發生，也有人認為細胞粘附分子水平升高與排斥不相關;術后連續檢測外周血中TNF-α濃度變化也可用于預測排斥反應;此外，還有通過基因芯片技術來診斷急性排斥反應的一些報道。

　　移植術后早期肝功能異常除急性排斥反應外，還包括原發病復發、保存再灌注損傷、藥物中毒、感染、血管和膽道并發癥等。保存再灌注損傷的組織學特點為肝細胞程度不等的氣球樣變、脂肪變、壞死和膽汁淤積，無匯管區炎性細胞浸潤、膽管炎及靜脈內皮炎的三聯表現;免疫抑制藥物中毒的組織學表現與保存再灌注損傷相似，常伴有較高的血藥濃度和藥物其他毒副作用;CMV感染可引起血管內皮炎癥，使膽管上皮MHC II類抗原和粘附分子表達增強，參與排斥反應發生。

　　3、急性排斥反應的發生機制和防治

　　由于供受者之間組織相容性抗原不同，器官植入后異種抗原刺激活化受者循環中的T細胞，活化的CD8+ T細胞直接攻擊移植物，CD4+ T細胞通過釋放多種細胞因子(IL-2、6、INF-γ等)直接或間接(輔助CD8+，NK和B細胞)損傷靶細胞，在以上過程中，IL-2與IL-2R結合并刺激T細胞克隆增殖是急性排斥反應的關鍵步驟和中心環節，細胞粘附分子和共刺激因子(第二信號)也參與了T細胞的活化。

　　由此可見，任何阻斷T細胞活化，抑制IL-2產生及其與IL-2R結合的措施均可干預急性排斥反應，目前常用的免疫抑制藥物就是通過干擾T細胞活化的不同環節來協同發揮免疫抑制作用。早期常用的皮質類固醇作為預防排斥的主導藥物，通過抑制多種細胞因子的產生和淋巴細胞活性發揮作用，一般采用降階梯治療劑量，半年左右停藥，現在有的移植中心已不用激素;鈣調素抑制劑以環孢素或普樂可復為代表，通過與相應的免疫親和素結合形成復合物后再與鈣調素結合，抑制后者的磷酸酶活性，經過一系列反應抑制IL-2基因轉錄，自普樂可復出現以來，急性排斥反應的發生率和嚴重程度顯著下降;抗IL-2R (CD25)單克隆抗體阻斷IL-2與活化T細胞的IL-2R結合，抑制T細胞生長繁殖，已用于急性排斥的預防;霉酚酸酯選擇性抑制次黃嘌呤磷酸脫氫酶，阻斷鳥苷酸的經典合成，抑制淋巴細胞增殖;抗細胞粘附分子的單克隆抗體在動物實驗中證實可延長存活時間且無急性排斥反應的組織改變，但未能用于臨床。

　　對于亞臨床型和輕度急性排斥反應可不予激素沖擊，密切觀察并適當提高普樂可復用量后多數可緩解，但要注意治療過程中監測血藥濃度并行肝活檢，一旦病理證實排斥反應已緩解或消失應及時減藥以避免中毒;對于中重度急性排斥反應一般首選靜脈注射甲基強的松龍沖擊治療，治療期間需合用抗細菌、抗真菌和病毒藥物，對于原先使用環孢素的患者可換用普樂可復;激素沖擊治療無效的嚴重排斥反應可使用抗淋巴細胞球蛋白(ALG)、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)或OKT3，不可逆的排斥反應應考慮再次肝移植。

　　總之，急性排斥反應仍是肝移植不能忽視的問題，由于現有的免疫抑制藥物都存在不同程度的毒副作用，免疫抑制過度或不足對患者都是十分不利的，因此，采用合理的免疫抑制方案，針對不同患者制定個體化的免疫抑制方案，有效預防并降低急性排斥反應的發生是我們今后研究的重點，這對提高肝移植患者的長期生存是至關重要的。