目前已證實，至少有兩種病原微生物參與非淋菌性尿道炎的發病
即沙眼衣原體和解脲支原體
也發現其他一些微生物與非淋菌性尿道炎有關。非淋菌性尿道炎亦可能由一些非性傳播的病因導致。
細菌性尿道炎可以繼發于上泌尿道感染、細菌性前列腺炎、尿道狹窄、包莖及尿道插管等。此外，先天性畸形、化學性刺激、腫瘤和某些過敏因素也可導致尿道炎。全身性疾病如Stevens-Johnson綜合征可能會引起尿道炎。還沒有證據表明手淫、飲用咖啡、酗酒、某些食物、性行為過少或過頻會引起尿道炎。
人類由沙眼衣原體所致疾病，古人即已發現。首次從生殖道分離到衣原體則是在1959年，Jones、Collier和Smith，他們從一位新生兒眼炎嬰兒之母的子宮頸發現沙眼衣原體。1964年，第1次從與結膜炎有流行病學關系的男子尿道中發現衣原體。沙眼衣原體是NGU最常見的病原體，其次是支原體、陰道毛滴蟲、白色念珠菌和單純皰疹病毒等。