動脈硬化大多發生于40～80歲，但40歲以下也有患此病者，周圍動脈硬化性閉塞病男性發病多于女性，婦女停經后發病率逐漸升高。如合并有糖尿病或高血壓，則年齡和性別的差異都不如單獨發病者顯著。
動脈硬化閉塞病的發病率與高脂血癥、高血壓癥、糖尿病、肥胖、吸煙，高密度脂蛋白低下以及性別、年齡差異等有關。多數患動脈硬化的患者的血膽固醇、甘油三脂及脂蛋白濃度增高，提示脂質代謝紊亂與本病發生發展有密切關系。高脂血癥與攝取過多脂肪有關。本病也可能與遺傳有關。
發病原因主要有以下幾點
脂質以脂蛋白的形式存在于血漿中，脂蛋白是脂質和蛋白質結合的復合體，凡脂蛋白中脂肪含量愈多，其密度愈低;反之，脂肪含量愈少，則密度愈高，顆粒愈小。根據其密度不同，可分為高密度脂蛋白，低密底脂蛋白，極低密度脂蛋白，和乳糜微粒等。動脈本身是由膠體所組成對這些膠體也有反應性。血管內膜和中層無營養血管，最主要依靠從流過的血漿中取得營養。血管內皮細胞之間有孔隙。
體內不少物質能夠從此孔隙穿透動脈壁，不同密度的脂蛋白產生的效果不一致，正常動脈內膜對大分子物質起著屏障作用。進入內膜和中層的物質，代謝后其分解產生易于溶解，經外膜的毛細血管和淋巴系統排出。脂蛋白中只有膽固醇不能在血管壁中進行代謝，最后沉積下來。
在浸潤動脈壁的各種脂蛋白中，脂蛋白相互有結抗作用，在溶酶體內水解，蛋白質成分很快被水解或氨基酸，膽固醇被酸性膽固醇脂水解或游離膽固醇，其中一部分膽固醇被利用，一部分貯存。主要功能是清除其膽固醇，將其運輸至肝臟進行代謝。它們之間的平衡決定動脈壁中膽固醇的代謝，即它的提取、代謝和清除的過程。在發生動脈粥樣硬化時量增多，膽固醇酯化酶的活性明顯增高。由此可見，動脈粥樣硬化的形成，不僅有脂質浸潤的參與，而且還與動脈壁內脂質代謝紊亂有關。