許多動脈硬化閉塞癥病人的血總膽固醇、甘油三脂、β-脂蛋白高于正常，特別是近年發現下肢動脈硬化閉塞癥患者高密度
脂蛋白下降而低密度脂蛋白增高，提示脂質代謝紊亂與本病的發生和發展有密切關系。此外，糖尿病病人發生動脈硬化閉塞癥較無糖尿病者多，而且使動脈硬化發生得早且程度嚴重。有人認為血液凝固性的增加，可加重動脈硬化性閉塞。也有人從統計學觀點認為吸煙與動脈硬化性閉塞的發生和發展有一定關系。
動脈硬化閉塞癥多見于腹主動脈下端、髂動脈和股動脈。股動脈的病變常發生在內收肌管內，股深動脈極少受累，脛后動脈常見有阻塞而腓動脈則常不受侵犯。
動脈的病理變化主要是內膜呈不規則的粥樣硬化斑塊、鈣化和纖維化。粥樣斑塊含有膽固醇、膽固醇脂、磷脂、甘油三脂、類胡羅卜素和噬脂細胞。動脈中層變性，呈不規則變薄。
本病的發展常呈進行性，粥樣硬化的內膜可發生潰瘍和出血，繼發血栓形成，造成管腔狹窄或完全閉塞，使該動脈所供應的組織發缺血。閉塞的部位高，累及的范圍亦較廣。發生的速度較快，機體側支循環未能及時代償，則缺血較重，受累組織的范圍也較廣。反之，在動脈的遠端緩慢地發生局限性的閉塞，豐富的側支循環可以充分代償，組織不致產生明顯缺血，臨床癥狀輕微或不產生。肢體組織慢性缺血以后，皮膚萎縮變薄，皮下脂肪消失由纖維結締組織所替代，骨質稀疏，肌肉萎縮，出現缺血性神經炎，當組織缺血嚴重到組織不能獲得維持活力所必需的氧含量時，就會導致壞疽。肢體的壞疽往往先從末端開始，可以局限在足趾處，也可以擴展到足部或小腿，很少超過膝關節。在缺血程度相同時，糖尿病病人的組織更易遭受損害和感染。上海中山醫院100例下肢動脈硬化閉塞癥中有25例就診太遲，一直到足部壞疽始來就診，均不得不行膝上或膝下截肢術。