目前對本病的發病原因還不明了，可能是綜合因素導致發病。
1.類代謝紊亂
應用高膽固醇和動物脂肪飲食給家兔等動物形成動脈粥樣硬化斑，結果與人類相似，提出了脂類代謝與本病有關的看法，高脂血癥如何侵犯血管壁?
經血管緊張素和其他血管收縮劑實驗表明：可能是通過血管收縮劑增加細胞收縮和細胞松解，使細胞裂隙加大，有利脂類進入。在人類高脂血癥者有多少人發生了動脈粥樣硬化還不清楚，但糖尿病者可見經常發生動脈硬化，而且起病較早。
同時高脂血癥者未必都會患動脈粥樣硬化癥，這在近年的研究已得到證實，可能與高密度脂蛋白含量高，比例未見失調，或與載脂蛋白比例失調等有關。
2.血栓生成說
有人認為動脈粥樣硬化斑系血凝塊之誤，并無脂質潴留在血管壁，但此說雖難以證實，然而，可看到血栓形成，纖維蛋白堆積和纖維蛋白的溶解，在本病的發病中是起一定作用的。
3.動脈壁血供改變
正常的動脈血管營養來源有
①血管滋養管分支穿過外膜，但不進入內膜;
②血管腔內營養物質直接供應內膜。
當動脈一旦出現病變，則毛細血管形成并穿進內膜，與血管滋養管分支吻合，伸到血管腔內，若壓力改變或支撐組織壞死，這些血管即破裂，引起內膜下小出血，其結果引起脂肪變性而導致動脈粥樣硬化斑塊。
4.動脈壁異常負載
高血壓病人的動脈粥樣硬化，其發生率比正常人高2～3倍，且血壓的高、低與動脈硬化及組織學改變的程度成正比，高壓血流對動脈壁產生張力性機械性損傷，促使局部血栓形成，脂肪變性沉積物促進動脈粥樣硬化形成。
5.遺傳因素
如同一家族或同胞兄弟本病發生率較其他人高。應引起重視。
6.感染
近年來，感染因素在動脈粥樣硬化發病中的作用，引起了諸多學者的重視。感染可以引起血管壁細胞功能改變，血管通透性改變，以及形成的免疫復合物沉積在血管壁，激活補體進一步損傷血管內膜，都可促使血栓形成。另外感染影響脂質代謝也可促使動脈硬化。
7.其他
肥胖、糖尿病、維生素缺乏、微量元素平衡失調等因素，都與動脈粥樣硬化有一定的關系。