腹痛是急性胰腺炎的主要癥狀，95%以上的病人均有不同程度的腹痛。多數發作突然，疼痛劇烈，但老年體弱者腹痛可不突出，少數病人無腹痛或僅有胰區壓痛，稱為無痛性急性胰腺炎。
發病初期，腹痛一般位于上腹部，其范圍常與病變的范圍有關。腹痛以劍突下區為最多;右季肋部次之;左季肋部第三;全腹痛約6%，如病變主要在胰頭部，腹痛偏右上腹，并可向右肩或右背部放射;病變主要在胰頸和體部時，腹痛以上腹和劍突下為著;尾部病變者腹痛以左上腹為突出，并可向左肩背部放射;病變累及全胰時，呈上腹部束腰帶樣痛，可向背部放射。隨著炎癥發展，累及腹膜，擴大成彌漫性腹炎時，疼痛可涉及全腹，但仍以上腹部為著。
胰腺的感覺神經為雙側性支配，頭部來自右側，尾部來自左側，體部則受左右兩側神經共同支。Bliss用電刺激人的胰頭產生由劍突下開始至右季肋部移行的疼痛，刺激胰體部僅產生劍突下區痛，刺激胰尾部則產生劍突下開始向左季肋部移行的疼痛。急性胰腺炎的疼痛除與胰腺本身病變范圍有關外，還與其周圍炎癥涉及范圍有關。
腹痛的性質和強度大多與病變的嚴重程度相一致。水腫型胰腺炎多為持續性疼痛伴陣發性加重，常可忍受。因有血管痙攣的因素存在，可為解痙藥物緩解。出血壞死型胰腺炎多為絞痛和刀割樣痛，不易被一般解痙劑緩解。進食后促進消化酶分泌，可使疼痛加重。仰臥時加重。病人常取屈髖側臥位或彎腰前傾坐位，藉以緩解疼痛。當腹痛出現陣發性加重時，病人表現為扭轉翻滾，不堪忍受，此與心絞痛不同，后者多采取靜態仰臥位，鮮見翻滾者。腹痛可在發病一至數日內緩解，但此并不一定是疾病緩解的表現，甚或是嚴重惡化的標志。
腹痛原因主要是胰腺水腫引起的胰腺腫脹，被膜受到牽扯，胰周炎性滲出物或腹膜后出血浸及腹腔神經叢，炎性滲出物流注至游離腹腔引起的腹膜炎，以及胰管梗阻或痙攣等。